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一场注射剂再评价引发的问询与乌龙:万亿市场何处走?

2019/7/1 8:22:12

神奇制药日前发布公告,称对其核心品种的注射剂再评价工作取得重大进展,然而当天便引来上交所问询函,询问其研究样本数量、结论依据等。神奇制药今日回函称,研究处于早期阶段,结论来自于70份样本。这一注射剂的再评价工作,或正反映了目前一些企业对早期注射剂产品的焦虑与困顿。

6月26日,神奇制药发布公告称斑蝥酸钠抗癌作用机制及抗癌疗效研究取得重要进展,该药品分别在胰腺癌、肺癌的对照试验中显示出对目前一线药品的优势。但就在当天,上交所就对神奇制药的研究进展发函问询。

神奇制药的斑蝥酸钠维生素B6注射液、斑蝥酸钠注射液已上市销售20年,为该公司自主研发的独家品种。目前可用于原发性肝癌、肺癌及白细胞低下症,亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎携带者。

28日,神奇制药回函表示,其斑蝥酸钠的相关研究是对已上市药品注射剂进行再评价,进行药品作用机理和临床疗效研究,评估其安全性、有效性和质量可控性;二是探索其新的用药治疗方案,扩展斑蝥酸钠系列产品的适应症范围。

但对于之前所称的重大进展,神奇制药则表示拓展对胰腺癌的治疗研究,尚处于体外细胞试验、动物体试验阶段,还未进入人体试验阶段,而斑蝥酸钠对照多西他赛治疗肺癌的研究,得出的结论是初步分析70份样本得出的,初步结论不代表最终结论。

1.斑蝥酸钠寻突破

说“斑蝥酸钠”是神奇制药的支柱一点都不为过。

2018年,神奇制药共录得收入18.53亿,其中斑蝥酸钠维生素B6注射液、斑蝥酸钠注射液分别贡献了5.29亿元、1.58亿元,占总营收的37%,其毛利率双双达到了90%以上,在公司所有主要产品中,这两个注射剂的收入和毛利率都是最高的。

除这两个药品为化药以外,神奇制药其他主要产品皆为中成药。此外,该公司营收过亿的产品还有金乌骨通胶囊。

因而,神奇制药对于这两个产品的重视程度不言而喻,目前,神奇制药的研发费用也主要投向这两个产品。

该公司2018年研发费用支出为2284.8万元,尽管相比2017年少了100余万元,但仍然在持续加码斑蝥酸钠相关产品。除了原有的斑蝥酸钠系列产品的疗效比对研究以外,神奇制药新开了5个甲基斑蝥酸衍生物的制备项目,仅此投入就已超过了1700万元。

对于甲基斑蝥酸系列衍生物的制备,神奇制药称希望借此开发其他新的具有抗肿瘤效应的甲基斑蝥素衍生物,这也是新药品种研发的基础。

而这一研发工作在近日取得了一定进展。6月26日,神奇制药发布公告称,斑蝥酸钠化合物对多种肿瘤具有较强的抗癌活性,斑蝥酸钠对胰腺癌细胞的肿瘤抑制效果显著强于吉西他滨(相关指南推荐的胰腺癌化疗一线用药),而在另一项钠对照多西他赛治疗肺癌的临床研究中,公告称斑蝥酸钠在延长患者生存时间作用上不亚于多西他赛(相关指南指定的非小细胞肺癌单药化疗用药),且斑蝥酸钠毒副反应更小,患者耐受性更好。

而上交所则针对两项研究的样本数量、主要指标、试验设计、相关结论是否有统计学意义以及充分依据展开了问询。

神奇制药今日的回函表示,对照多西他赛治疗肺癌的临床研究中期小结的研究结论是研究人员根据70份样本初步分析得出,不代表研究最终结论,有关研究预计在2020年底完成。目前距离完成时间较长且未来样本数继续扩大,是否支持中期有关结论存在不确定性。而对胰腺癌相关研究项目尚处于体外细胞试验、动物体试验阶段,属于药品研发前期阶段,且动物试验样本数较少,试验结果不代表同样适用于人体。

2.注射剂再评价之困

值得注意的是,根据药智网数据,神奇制药的这两个注射剂分别纳入了安徽、河南、山东等地的7份辅助用药或重点监控目录,而神奇制药也表示这两个产品有纳入全国辅助用药目录的风险。

目前临床上将斑蝥酸钠系列产品作为抗肿瘤联合用药使用,神奇制药表示,在未验证其对照其他主流药品的抗肿瘤疗效前,斑蝥酸钠产品存在辅助药的嫌疑,不排除今后被纳入辅助用药目录的风险,最终可能导致斑蝥钠系列产品的销售下滑的不利局面。

故而,此次针对该产品进行的相关研究也是抵御风险的一种方式。这也是目前不少注射剂,尤其是中药注射剂面临政策风险时所采取的措施。

据中康CMH监测数据,2013-2016年国内注射剂市场保持增长态势,年复合增长率为6.7%。2016年国内注射剂用药规模达7577亿元,同比增长8.1%,据国都证券,至2018年,注射剂用药市场已经突破万亿元。

但由于早期上市的注射剂缺乏完整对照的生产工艺数据,不少产品的安全性、有效性没有保障。特别是中药注射剂,近年来,因部分产品销售额和不良反应/事件报告数双双居高不下,在行业内外引起了广泛争议。

2016年国家药品不良反应监测年度报告显示,中成药药品不良反应/事件报告占总报告数的16.9%,其中注射剂占53.8%,化学药品不良反应/事件报告占总报告数的81.5%,其注射剂占64.9%。由此可见,中西药不良反应发生以注射给药最多,无论使用中药注射剂还是西药注射剂都有风险。

2017年,为提高药品注射剂质量,两办发布鼓励药械创新“36条”,给出注射剂审评审批从严路径—严控口服制剂改注射制剂,口服制剂能满足临床需求的,不批准注射制剂上市;严控肌肉注射制剂改静脉注射制剂;对已上市药品注射制剂进行再评价,力争用5至10年左右时间基本完成。

截至目前,国家药监局审评中心共发布482个注射参比制剂。对此,业内认为,基于注射剂一致性评价已正式推进,国家药监部门对相关产品的临床检查必然趋严。以此为基础,注射剂的临床数据核查风暴或也将来临。

但目前相关监管部门缺乏专门针对化药注射剂再评价的具体的法规及指导原则,而中药注射剂则面临更为严峻的形势。不少注射剂巨头选择转型应对,而对其他以注射剂为核心产品,尤其是转型或研发缺乏资金的企业来说,寻找产品的“二次生命”成为了生存的路径,而这条道路,目前看来,也颇为不易。

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